CGT按形式可分為體外治療和體內(nèi)治療：
（1）體外治療指從病人體內(nèi)獲得細(xì)胞，在體外系統(tǒng)中經(jīng)過(guò)基因操縱后再輸回病人體內(nèi)的治療方式。體外基因治療主要包括針對(duì)T細(xì)胞的療法和針對(duì)造血干細(xì)胞的療法兩種主流療法。其中發(fā)展最為成熟的為CAR-T細(xì)胞治療，近年來(lái)共計(jì)6款產(chǎn)品已獲得FDA批準(zhǔn)上市。
（2）體內(nèi)治療指直接在病人體內(nèi)進(jìn)行基因治療來(lái)補(bǔ)償或者抑制缺陷基因。在體內(nèi)治療模式下，遺傳物質(zhì)可直接或者間接地被遞送入體內(nèi)。體內(nèi)治療操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但是對(duì)遞送載體的要求更高，需要載體具有組織趨向性、穩(wěn)定的表達(dá)能力和較低的免疫原性，臨床常用的病毒載體為AAV，其他非病毒載體也在開發(fā)中。
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圖1 體內(nèi)和體外治療
02CGT是下一代革命性療法CGT相比于小分子和抗體藥物，其主要優(yōu)勢(shì)在于單次治療的長(zhǎng)期化效果、對(duì)難治性適應(yīng)癥的覆蓋以及潛在的更廣泛的可成藥靶點(diǎn)。
單次治療的長(zhǎng)期療效優(yōu)勢(shì)TECHNOLOGICALCGT的一大優(yōu)勢(shì)在于單次治療帶來(lái)的長(zhǎng)期療效。以諾華上市的AAV基因治療產(chǎn)品Zolgensma為例，它通過(guò)AAV9載體遞送SMN1基因靶向脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，不同于需要終身服藥的小分子藥物療法，只通過(guò)一次靜脈注射，便可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、穩(wěn)定的治療效果，給藥后隨訪近四年內(nèi)療效未減弱，有望一次性治愈脊髓性肌萎縮。諾華上市的全球首個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah同樣展現(xiàn)了持久的治療效果，治療的濾泡性淋巴瘤患者中，有60%在隨訪5 年時(shí)依舊保持持續(xù)緩解的狀態(tài)。
為難治性疾病治療提供新選擇TECHNOLOGICALCGT的另一大優(yōu)勢(shì)，是為對(duì)于傳統(tǒng)療法效果不佳的難治性疾病提供了新的治療選擇。例如，治療急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤等血液瘤的主要方法之一是聯(lián)合化療方案，盡管該類方案具有一些治療效果，但多存在部分患者化療無(wú)效或化療后復(fù)發(fā)的情形。自2017年諾華研發(fā)的Kymriah上市后，多款靶向CD19和BCMA的CAR-T產(chǎn)品相繼獲批上市，用于治療難治或復(fù)發(fā)性血液瘤，為患者提供了全新的治療手段。
更廣泛的可成藥靶點(diǎn)TECHNOLOGICAL基因組中約 1.5%的基因序列編碼了人體內(nèi)的20,000種蛋白質(zhì)，而和疾病相關(guān)的蛋白更是只占10-15%。這其中能被小分子或抗體藥物干預(yù)的蛋白靶點(diǎn)不到700個(gè)，剩余75%的疾病相關(guān)蛋白則位于胞內(nèi)，或因其胞外部分缺乏可與小分子或抗體藥物有效結(jié)合的活性結(jié)構(gòu)域，被認(rèn)為是難成藥或不可成藥靶點(diǎn)。CGT靶向位于蛋白質(zhì)上游的基因，有望直接對(duì)細(xì)胞內(nèi)外各種蛋白質(zhì)的表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，解決蛋白“不可成藥”的難題，從而為患者提供了前所未有的臨床治療機(jī)會(huì)。
圖2 CGT靶向基因，解決不可成藥難題
經(jīng)過(guò)一次或少次治療，CGT即可能從基因?qū)用鎸?shí)現(xiàn)對(duì)癌癥、遺傳疾病、退行性疾病及其他難治性疾病的終身治愈，具備了一般藥物可能無(wú)法企及的長(zhǎng)期性和治愈性療效，為行業(yè)提供了一種新的治療理念和手段，因此也被認(rèn)為是繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準(zhǔn)療法，代表著醫(yī)藥行業(yè)的第三波革命浪潮。
03CGT全球上市情況截止目前，全球共有19款細(xì)胞與基因治療藥物已經(jīng)獲批上市，包括CAR-T療法、干細(xì)胞療法、溶瘤病毒療法和基因療法等。據(jù)Drug Discovery披露，自2017年開始全球細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程持續(xù)加快，預(yù)測(cè)到2025后每年將有10款細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品批準(zhǔn)上市。
表1 全球細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品上市情況
近幾年隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)步、資本市場(chǎng)融資大力支持等因素，細(xì)胞與基因治療行業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)良好。根據(jù)ASGCT（American Society of Gene & Cell Therapy）披露，近十年來(lái)全球CGT臨床試驗(yàn)的數(shù)目呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。
FDA 批準(zhǔn)的 6款CAR-T產(chǎn)品在2022前三季度年合計(jì)銷售近19億美元，其中YesCAR-Ta、TeCAR-Tus、Breyanzi和Abecma均實(shí)現(xiàn)超50%同比增長(zhǎng)，尤其是吉利德的YesCAR-Ta，截至2022Q3銷售已超8億美元，同比增長(zhǎng)56.9%，全年銷售有望超10億美元，踏入重磅炸彈藥物行列。而2022年獲FDA批準(zhǔn)上市的中國(guó)首個(gè)CAR-T產(chǎn)品Carvykti，前半年銷售額達(dá)到7,900萬(wàn)美元，目前正在積極推進(jìn)多個(gè)III期臨床試驗(yàn)進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤的前線治療市場(chǎng)，預(yù)計(jì)未來(lái)年銷售峰值有望超過(guò)50億。
圖3 美國(guó)上市CAR-T產(chǎn)品銷售情況
04CGT未來(lái)發(fā)展展望2023年，2022年首次獲批的幾款CGT藥物將要各自面臨商業(yè)化問(wèn)題，尤其是價(jià)格超出200萬(wàn)美元的幾款天價(jià)一次性藥物，對(duì)歐美的保險(xiǎn)系統(tǒng)提出新的考驗(yàn)，而若其銷售額能夠達(dá)到預(yù)期，有望刺激更多的資本和參與者入場(chǎng)，進(jìn)一步提升CGT產(chǎn)品研發(fā)熱潮。
表2 2022年獲批的CGT產(chǎn)品的商業(yè)化放量
同時(shí)，歐美和中國(guó)都或?qū)?huì)有更多的基因療法獲批，在不同的技術(shù)方向上全面開花，有望給基因治療帶來(lái)更多的確定性。其中，僅美國(guó)FDA就有6款CGT產(chǎn)品等待批準(zhǔn)上市。
表3 2023 年有望獲FDA 批準(zhǔn)上市的CGT 產(chǎn)品
在國(guó)內(nèi)，2022年6月、10月和12月，馴鹿醫(yī)療/信達(dá)生物、科濟(jì)藥業(yè)與傳奇生物分別遞交了自主研發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品伊基侖賽、澤沃基奧侖賽和西達(dá)基奧侖賽的上市申請(qǐng)，預(yù)期到2023年最多將有3款BCMA CAR-T治療產(chǎn)品上市。
表4 2022-2023 在國(guó)內(nèi)（擬）申報(bào)上市的CAR-T 產(chǎn)品
在CD19 CAR-T產(chǎn)品方面，除了已獲批上市的復(fù)星凱特的奕凱達(dá)(阿基侖賽注射液)與藥明巨諾的倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液）之外，12 月13日合源生物向CDE遞交了其CAR-T產(chǎn)品赫基侖賽注射液用于治療r/r B-ALL的上市申請(qǐng)。預(yù)計(jì)2023年恒潤(rùn)達(dá)生和藝妙神州的針對(duì)不同B細(xì)胞淋巴瘤的產(chǎn)品也將申請(qǐng)上市。加上復(fù)星凱特10月25日在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)奕凱達(dá)用于治療2線r/r LBCL新適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)的細(xì)胞治療創(chuàng)新產(chǎn)品市場(chǎng)有望進(jìn)一步打開，并推動(dòng)創(chuàng)新治療藥物在支付方式上的革新和突破。
內(nèi)容來(lái)源：生物制藥合伙人 責(zé)任編輯：胡靜 審核人：何發(fā)
