由HerbertWertheimUFScripps生物醫學創新與技術研究所的科學家領導的研究結果表明，氨基酸甘氨酸可以向大腦發出“減速”信號，可能導致某些人出現嚴重的抑郁、焦慮和其他情緒障礙人們。
他們的體外研究確定了一種新的——以前是孤兒——甘氨酸受體，可能會為重度抑郁癥的生物學原因提供新的見解，并可能加快努力開發新的、作用更快的藥物來治療這種難以治療的情緒障礙，神經科學家KirillMartemyanov博士說，他是該團隊在《科學》雜志上的研究的通訊作者。“抑郁癥患者的藥物有限，”該研究所神經科學系主任Martemyanov說。“他們中的大多數人在開始之前需要幾周時間，如果他們真的這樣做的話。確實需要新的更好的選擇。”
Martemyanov及其同事在題為“孤兒受體GPR158作為代謝型甘氨酸受體：mGlyR”的論文中報告了他們的發現。
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重度抑郁癥是世界上最緊迫的健康需求之一。近年來，受影響的人數激增，尤其是年輕人。隨著與殘疾、自殺人數和抑郁癥相關的醫療費用的攀升，美國疾病控制和預防中心在2021年的一項研究表明，美國每年的經濟負擔為3260億美元。
這項新發表的研究是多年工作的結果，并非專門為尋找抑郁癥的病因或治療而設計。相反，Martemyanov團隊提出了這樣一個問題：“腦細胞上的傳感器如何接收信號并將信號傳輸到細胞中，然后改變細胞的活動?”正是在回答這個問題時，他們的發現才可能成為理解視覺、疼痛、記憶、行為等等的關鍵。
作者指出，甘氨酸是“普遍存在于所有哺乳動物組織中”的最簡單的氨基酸。甘氨酸是一種主要的神經遞質，參與多個基本過程，具有抑制和興奮作用。“甘氨酸是一種抑制性神經遞質，但它在發育中的神經元中具有興奮性。”然而，該團隊進一步指出，“介導甘氨酸緩慢神經調節作用的促代謝受體的身份尚不清楚。有趣的是，他們評論說，“甘氨酸對神經回路有明顯的影響，甘氨酸能傳遞與病理狀況有關，包括抑郁癥。”
神經科學家KirillMartemyanov博士是WertheimUFScripps研究所神經科學系主任。他的團隊發現了一種與抑郁癥有關的新型受體，并將氨基酸甘氨酸確定為其信號。這項工作于3月30日在線發表在《科學》雜志上。[ScottWiseman為WertheimUFScrippsInstitute拍攝的照片。]
作者進一步解釋說，G蛋白偶聯受體(GPCR)“在神經元生理學和病理學中發揮著重要作用，并為藥物開發提供了目標”。“然而，許多GPCR仍然沒有確定的內源性配體。孤兒GPCR可能具有深入了解生理學和藥物開發的潛力。”2018年，Martemyanov團隊發現了一種與壓力誘發的抑郁癥有關的新受體。他們的研究表明，如果老鼠缺乏受體基因，稱為GPR158，它們就會出人意料地適應慢性壓力。“小鼠GPR158的基因抑制導致顯著的抗抑郁表型和壓力恢復能力，使GPR158成為開發新抗抑郁藥的有吸引力的目標，”他們在新報告的論文中指出。
這提供了GPR158可能成為治療靶標的有力證據，但發出信號的是什么?此時GPR158的天然配體仍然未知。2021年取得了突破，研究人員解開了GPR158的結構。他們所看到的讓他們感到驚訝。GPR158受體看起來像一個帶有隔間的顯微鏡夾具，更類似于他們在細菌而非人類細胞中看到的東西。他們所看到的使他們假設該受體可能具有氨基酸配體。
Martemyanov說：“在我們看到結構之前，我們完全找錯了樹。”“我們說，‘哇，那是一種氨基酸受體。只有20個，所以我們立即篩選它們，只有一個非常適合。就是這樣。是甘氨酸。”研究人員隨后進行了多項技術驗證GPR158是甘氨酸的直接靶標。
他們研究的另一個不同尋常的發現是信號分子不是細胞中的激活劑，而是抑制劑。GPR158的業務端連接到一個合作分子，當與甘氨酸結合時，該分子會踩剎車而不是加速器。“通常，像GPR158這樣的受體，被稱為G蛋白偶聯受體，會結合G蛋白。這種受體結合了一種RGS蛋白，這種蛋白具有相反的激活作用，”該研究的第一作者ThibautLaboute博士說，他是Martemyanov小組的博士后研究員。
幾十年來，科學家們一直在對細胞受體及其信號伙伴的作用進行分類。那些仍然沒有已知信號的受體，例如GPR158，被稱為“孤兒受體”。新發現意味著GPR158不再是孤兒受體，Laboute說。相反，該團隊將其重新命名為mGlyR，是“代謝型甘氨酸受體”的縮寫。
作者指出，mGlyR的發現“為探索甘氨酸的代謝影響及其在神經系統生理學中的作用開辟了許多有趣的途徑”。“事實上，甘氨酸的促代謝作用已被傳聞，但這種影響的分子和電路分析是有限的。”
Laboute補充說：“孤兒受體是一個挑戰。你想弄清楚它是如何工作的……這個發現讓我真正興奮的是它可能對人們的生活很重要。這就是讓我早上起床的原因。”Martemyanov進一步評論說：“十五年前，我們發現了我們感興趣的蛋白質的結合伙伴，這使我們找到了這種新受體。這段時間我們一直在處理這個問題。”
甘氨酸本身是蛋白質的基本組成部分，影響許多不同的細胞類型，有時以復雜的方式。在一些細胞中，它發送減速信號，而在其他細胞類型中，它發送興奮信號。一些研究將甘氨酸與浸潤性前列??腺癌的生長聯系起來。甘氨酸也作為一種被稱為改善情緒的補充劑出售。
需要更多的研究來了解身體如何維持mGlyR受體的正確平衡以及腦細胞活動如何受到影響。“我們迫切需要新的抑郁癥治療方法，”Martemyanov說。“如果我們能用一些具體的東西來解決這個問題，那么它會有所幫助是有道理的。我們現在正在努力……基礎科學的發展令人驚訝。”馬爾捷米亞諾夫說。
作者進一步總結道，“我們認為通過mGlyR的甘氨酸能信號傳導對理解情緒障礙和開發新的藥理學策略具有重要意義。”
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